抗體融合蛋白（antibody fusion protein）、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）、雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）、小分子抗體片段、多特異性抗體、抗體-小干擾RNA（siRNA）偶聯(lián)物（ARC）……，抗體藥物在成為“魔彈”的路上從未停滯。

1975年，Kohler和Milstein成功利用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)了單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）。1986年，全球首個(gè)鼠源單克隆抗體藥物莫羅莫那單抗（muromonab-CD3）經(jīng)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市……，抗體藥物歷經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展，已經(jīng)成為生物藥中增長(zhǎng)最快的領(lǐng)域。

目前，獲FDA批準(zhǔn)上市的抗體藥物已超100個(gè)，超80種抗體藥物獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)進(jìn)口，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)并成功上市的國(guó)產(chǎn)抗體藥物近10種。隨著更多抗體藥物的成功上市，適應(yīng)癥覆蓋面也在進(jìn)一步擴(kuò)大，涵蓋腫瘤、炎癥、自身免疫疾病、器官移植排斥、病毒感染等多種疾病。

萬(wàn)物偶聯(lián)、雙抗爆發(fā) 治療性抗體一直在“內(nèi)卷”

抗體（antibody）又稱免疫球蛋白，是由B淋巴細(xì)胞接受刺激后產(chǎn)生的糖蛋白，結(jié)構(gòu)呈“Y”字型，具有特異性結(jié)合抗原的功能，在人體抵御外界感染性病原體中發(fā)揮重要作用。

早期抗體藥物是鼠源單克隆抗體，存在免疫原性強(qiáng)，半衰期短等問題。歷經(jīng)數(shù)十年的發(fā)展，抗體藥物從最初的鼠源單抗，逐步發(fā)展為人鼠嵌合抗體、人源化抗體及全人源化抗體。通過片段重組、位點(diǎn)修飾、藥物偶聯(lián)等方法，科研人員研發(fā)了包括抗體融合蛋白、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、小分子抗體片段等形式多樣的抗體藥物。

其中，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）是指通過連接子將小分子細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)至靶向特異性抗原的單克隆抗體上的一類生物技術(shù)藥物。其由三部分組成，分別是能夠?qū)Π┘?xì)胞靶向的單克隆抗體、高生物活性的小分子藥物以及能夠?qū)慰购托》肿铀幬镞B接的連接子。

圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

當(dāng)前，隨著生物技術(shù)和偶聯(lián)技術(shù)的進(jìn)步，ADC已經(jīng)突破了傳統(tǒng)的抗體+連接子+毒性小分子的模式，多抗偶聯(lián)藥物、核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、雙環(huán)肽偶聯(lián)藥物、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)物（ACC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等新型偶聯(lián)藥物出現(xiàn)在大眾視野。

這些新型偶聯(lián)藥物通過發(fā)揮各個(gè)偶聯(lián)組分的優(yōu)勢(shì)，提高了疾病的治療效果，進(jìn)一步擴(kuò)大了ADC藥物的治療領(lǐng)域，除了在腫瘤靶向治療上發(fā)揮著重大作用，也拓展到了自身免疫疾病等其他適應(yīng)癥上。

與此同時(shí)，雙特異性抗體也進(jìn)入爆發(fā)期，將邁向更具臨床效果的高成藥性平臺(tái)、聯(lián)合療法、多特異性抗體。

據(jù)Patsnap新藥情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前全球有800多款雙抗在研藥物，中國(guó)也有400多款在研藥物。從全球來(lái)看，進(jìn)入臨床階段的雙特異性抗體藥物280多款，其中3款申請(qǐng)上市，12款處于III期臨床。從國(guó)內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展來(lái)看，進(jìn)入臨床階段的雙特異性抗體藥物接近150款，其中3款申請(qǐng)上市，10款處于III期臨床。

雙特異性抗體藥物技術(shù)獲得了極大的進(jìn)步，多個(gè)技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)解決了不同類型雙抗的缺點(diǎn)，如不含F(xiàn)c片段的雙抗（非lgG樣雙抗）的清除速度快、半衰期較短的缺點(diǎn)，含F(xiàn)c片段的雙抗（lgG樣雙抗）的重輕鏈錯(cuò)配問題等。

此外，抗體類型也不限于雙特異性抗體藥物，已有三特異性抗體（Tri-specific Antibody）、四特異性抗體（Tetra-specific Antibody）等同時(shí)靶向多種抗原表位的多特異性抗體（Multi-specific Antibody）藥物進(jìn)入臨床研發(fā)階段。

研發(fā)成本高、成功率低 治療性抗體可開發(fā)性評(píng)估成為重點(diǎn)

抗體藥物研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)逐漸成熟與完善，其在生物治療藥物的市場(chǎng)上占據(jù)重要地位，但同時(shí)其也存在新靶點(diǎn)難以開發(fā)、研發(fā)成本高、成功率低、臨床研究進(jìn)展緩慢、缺乏規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)等問題與挑戰(zhàn)。

具體來(lái)看，目前主要以人源化抗體研發(fā)技術(shù)較成熟且成功上市產(chǎn)品占比較大，而以人血漿來(lái)源的抗體藥物成分復(fù)雜，來(lái)源稀少，不能滿足巨大的市場(chǎng)需求，且存在倫理問題和潛在的危險(xiǎn)性，而來(lái)源于動(dòng)物的抗體藥物免疫原性較強(qiáng)，容易引起過敏反應(yīng)，并且病毒及腫瘤的位點(diǎn)突變?cè)斐傻奶右?，還會(huì)導(dǎo)致單位點(diǎn)抗體藥物失效。

安全性、有效性等多種原因致使抗體藥物的研發(fā)成本居高不下、成功率微乎其微。據(jù)了解，一個(gè)抗體藥從臨床前到批準(zhǔn)，開發(fā)費(fèi)用超過10億美元。目前全球正在進(jìn)行I、II期臨床試驗(yàn)的抗體藥物超過550種，另有79種已經(jīng)進(jìn)入開發(fā)的最后階段。但是，即便是人源或人源化抗體，即便已進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，最終能夠成功開發(fā)上市的只有15%左右。

有文獻(xiàn)顯示，為了降低后期研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)與損失，提高成功率，臨床前階段就要對(duì)候選抗體進(jìn)行可開發(fā)性評(píng)估。廣義上，可開發(fā)性評(píng)估包括有效性與安全性、可生產(chǎn)性（manufacturability）、系列理化特性等3個(gè)部分。

傳統(tǒng)上，開發(fā)者用于篩選抗體的首要標(biāo)準(zhǔn)是抗體與相應(yīng)抗原的親和力，可用酶聯(lián)免疫吸附、石英晶體微天平、表面等離子體共振、功能測(cè)試等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)；其次是抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的藥效、藥代動(dòng)力學(xué)特征及安全性。

和生產(chǎn)相關(guān)的影響因素主要包括抗體生產(chǎn)細(xì)胞系穩(wěn)定性、表達(dá)水平、純化回收率、放大生產(chǎn)性能、制劑穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本等，是涉及細(xì)胞工程、抗體工程、發(fā)酵工程、藥劑學(xué)等相關(guān)大量實(shí)驗(yàn)技術(shù)的系統(tǒng)工程。

不少新型抗體藥物有效性與安全性挑戰(zhàn)較大，研發(fā)流程尚不成熟，多處于臨床前研究階段，相關(guān)管理規(guī)定尚未出臺(tái)，在一定程度上限制了抗體藥物的發(fā)展。而研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)聯(lián)動(dòng)合作，充分發(fā)揮兩者優(yōu)勢(shì)，是加速研發(fā)有效抗體藥物的重要方式。

抗體藥物評(píng)價(jià)超360個(gè) 昭衍新藥多平臺(tái)助力其研發(fā)上市

作為中國(guó)最早從事藥物非臨床評(píng)價(jià)的民營(yíng)CRO企業(yè)，昭衍新藥具有符合國(guó)際規(guī)范的質(zhì)量管理體系（CNAS/ILAC-MRA認(rèn)證），具備中國(guó)NMPA、美國(guó)FDA、經(jīng)合組織OECD、韓國(guó)MFDS、日本PMDA的GLP資質(zhì)以及國(guó)際AAALAC和OLAW（動(dòng)物福利）認(rèn)證資質(zhì)，評(píng)價(jià)資料滿足全球藥品注冊(cè)要求?？梢韵蚩蛻籼峁〤DMO、藥理藥效學(xué)研究、生物分析（DMPK）、藥物安全性評(píng)價(jià)研究、臨床檢測(cè)等一站式服務(wù)。

圖片來(lái)源：昭衍新藥2022年度報(bào)告

在抗體的非臨床評(píng)價(jià)方面，昭衍新藥評(píng)價(jià)了中國(guó)首個(gè)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的ADC藥物、首個(gè)獲批用于臨床研究的雙特異性抗體等。截止2022年，已評(píng)價(jià)的抗體藥物超過360個(gè)。昭衍新藥針對(duì)不同類型的創(chuàng)新抗體產(chǎn)品，提供個(gè)性化的設(shè)計(jì)方案，從藥理藥效、生物分析方法開發(fā)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)等方面，不斷探索和實(shí)踐，為新型抗體產(chǎn)品提供全面的高質(zhì)量的非臨床評(píng)價(jià)服務(wù)。

在CDMO方面，2018年成立北京昭衍生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱：“昭衍生物”），將以中美兩地研發(fā)生產(chǎn)基地為依托，為全球創(chuàng)新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)提供可開發(fā)性研究、工藝放大優(yōu)化、質(zhì)量研究、中試及商業(yè)化生產(chǎn)一站式解決方案，是業(yè)內(nèi)唯一能給客戶提供“中美兩地雙廠生產(chǎn)”的服務(wù)模式。

昭衍還設(shè)有“昭衍藥檢”，主要面向蛋白藥物、疫苗、基因與細(xì)胞治療產(chǎn)品等創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究與檢定的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)，為社會(huì)提供創(chuàng)新藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，檢定方法建立，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備及鑒定，細(xì)胞庫(kù)、菌毒種庫(kù)、原液、成品檢驗(yàn)檢測(cè)，生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制關(guān)鍵步驟如病毒滅活與清除驗(yàn)證等相關(guān)服務(wù)，致力于支持和促進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

而為了國(guó)內(nèi)及全球范圍內(nèi)的創(chuàng)新藥物品種提供一站式的臨床試驗(yàn)樣本檢測(cè)服務(wù)，“昭衍臨床檢測(cè)”，具備完善的符合國(guó)內(nèi)和國(guó)際GLP、GCP、GCLP，以及CNAS 17025等的質(zhì)量管理體系，擁有北京、蘇州、美國(guó)波士頓三處臨床分析實(shí)驗(yàn)室，專注于大分子藥物，特別是抗體藥物，基因及細(xì)胞治療藥物、小分子藥物、生物標(biāo)志物的臨床檢測(cè)。

當(dāng)前治療性抗體領(lǐng)域仍充滿挑戰(zhàn)與荊棘，作為服務(wù)藥物創(chuàng)新首屈一指的CRO/CDMO公司，昭衍正在不斷地增強(qiáng)自身優(yōu)勢(shì)、提高技術(shù)壁壘、擴(kuò)大產(chǎn)能建設(shè)、多維度布局科技創(chuàng)新，助力抗體藥物的快速研發(fā)。

為此，昭衍將分別于2023年5月23日、6月6日、6月20日，晚上19:00-20:30，三期6位老師，系統(tǒng)性的向大家分享新型抗體藥物的前沿進(jìn)展及技術(shù)壁壘，共同探討該領(lǐng)域火熱賽道下，新型抗體藥物質(zhì)量研究策略、非臨床評(píng)價(jià)策略、藥代動(dòng)力學(xué)特征、臨床檢測(cè)策略等方面內(nèi)容，歡迎從事本領(lǐng)域的專家學(xué)者一同參與討論！

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