“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹(shù)。”

(資料圖片)

容顏常駐是無(wú)數(shù)人無(wú)法企及的夢(mèng)想。然而，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)大腦中有個(gè)控制新陳代謝的“開(kāi)關(guān)”，打開(kāi)這一“開(kāi)關(guān)”能減緩新陳代謝，從而在治療疾病和延緩衰老方面發(fā)揮作用。

近日，美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)教授陳紅團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然-代謝》上的一篇論文，找到了打開(kāi)人類(lèi)大腦新陳代謝開(kāi)關(guān)的“遙控器”。借助超聲刺激下丘腦視前區(qū)（POA）神經(jīng)元，研究人員成功誘導(dǎo)小鼠和大鼠進(jìn)入“冬眠”狀態(tài)。這意味著，人類(lèi)離留住青春、頑疾治療、延年益壽等“終極夢(mèng)想”更近了一步。

?

超聲波刺激大腦深部示意。受訪者供圖

提出超聲波“遙控”神經(jīng)元假想

“這項(xiàng)研究的亮點(diǎn)是通過(guò)超聲波控制大腦神經(jīng)元，使小老鼠進(jìn)入低體溫和低代謝的類(lèi)蟄眠狀態(tài)。我們?cè)谠擃?lèi)神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)了感受超聲波的離子通道，進(jìn)而解釋了該技術(shù)的潛在機(jī)理?！标惣t告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

在自然界，冬季或食物匱乏時(shí)，有些動(dòng)物能進(jìn)入冬眠狀態(tài)。它們會(huì)降低體溫、減緩代謝速率和能量消耗，在不吃不喝的情況下度過(guò)數(shù)月。此外，還有些動(dòng)物還能短期蟄眠（torpor）——進(jìn)入一種低體溫、心率和代謝率，同時(shí)抑制其他身體活動(dòng)的暫時(shí)低能耗狀態(tài)。

對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)，冬眠或蟄眠無(wú)疑是神秘而充滿誘惑的。太空旅行、醫(yī)療健康，我們有太多重要場(chǎng)景，亟需擁有這種能力。

科學(xué)家對(duì)冬眠機(jī)制的認(rèn)識(shí)也在不斷刷新，最初人們認(rèn)為冬眠由血液中的內(nèi)源性成分引起。2020年，美、日科學(xué)家在《自然》雜志發(fā)表“背靠背”論文，指出在小鼠下丘腦的視前區(qū)找到調(diào)控蟄眠的特殊神經(jīng)元，通過(guò)光遺傳或化學(xué)遺傳手段人工激活這些神經(jīng)元，能使小鼠進(jìn)入可逆的蟄眠或冬眠狀態(tài)。

“看到《自然》這兩篇論文的時(shí)候，我們很受啟發(fā)?！痹撜撐牡谝蛔髡?、圣路易斯華盛頓大學(xué)博士后楊垚亨對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“這證實(shí)了冬眠由下丘腦特定腦區(qū)所控制，相當(dāng)于知道大腦里有這樣一個(gè)控制冬眠的開(kāi)關(guān)，就看我們能不能找到‘遙控器’去打開(kāi)它?！?/p>

陳紅團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于超聲波研究，而超聲波是目前已知唯一無(wú)損，可穿透人類(lèi)顱骨，達(dá)到并對(duì)深腦區(qū)產(chǎn)生作用的物理波。

很快，一個(gè)用超聲波“遙控”冬眠控制神經(jīng)元的假想被提了出來(lái)。

?

超聲誘導(dǎo)人工冬眠示意。受訪者供圖

發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的1℃，那條“大魚(yú)”來(lái)得太突然

2021年初，陳紅團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)前期調(diào)研，正式啟動(dòng)該研究。他們的思路很明確：將超聲波聚焦在控制冬眠的腦區(qū)，看能否引起實(shí)驗(yàn)小鼠的體溫和代謝率變化。

一開(kāi)始他們并無(wú)把握，而且當(dāng)時(shí)新冠疫情吃緊，購(gòu)置各種實(shí)驗(yàn)設(shè)備和材料很不方便，于是決定先用些簡(jiǎn)易設(shè)備進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，看看方向是否正確。

2021年2月，研究人員網(wǎng)購(gòu)了紅外測(cè)溫計(jì)等設(shè)備，搭建出一個(gè)簡(jiǎn)易系統(tǒng)開(kāi)始預(yù)實(shí)驗(yàn)。

雖然有些前期準(zhǔn)備和研究，但挫折還是不邀而至。

楊垚亨說(shuō)，“前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在小鼠控制冬眠的腦區(qū)，確實(shí)有可以感受超聲波的蛋白質(zhì)存在，所以我們覺(jué)得假設(shè)應(yīng)該是成立的，但預(yù)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，卻發(fā)現(xiàn)超聲刺激似乎沒(méi)什么作用?！?/p>

直到團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備放棄的時(shí)候，楊垚亨突然發(fā)現(xiàn)自己犯了一個(gè)“低級(jí)錯(cuò)誤”——沒(méi)給小鼠剃毛。

預(yù)實(shí)驗(yàn)只是要驗(yàn)證一下想法，所以購(gòu)買(mǎi)的紅外測(cè)溫計(jì)靈敏度較低。而鼠毛會(huì)將紅外探測(cè)信號(hào)全部遮擋。

發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后，楊垚亨找出疫情期間自助理發(fā)用的電動(dòng)剃刀，將小鼠麻醉并進(jìn)行“剃度”，等小鼠清醒后立刻開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

“當(dāng)時(shí)就看到實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常robust（強(qiáng)勁、明顯）。我們一打開(kāi)超聲，小鼠體溫馬上降了1℃多，陳紅老師和我們都非常興奮?！被貞浧鹉莻€(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，楊垚亨的語(yǔ)氣仍難掩興奮，“因?yàn)?、因?yàn)?，怎么說(shuō)好，我們第一次看到這么robust的結(jié)果，而且是用一種無(wú)損的方式，遠(yuǎn)程控制小鼠進(jìn)入這樣的狀態(tài)?！?/p>

方向雖然已經(jīng)明確，但通向目標(biāo)的路依然艱辛。實(shí)際上，陳紅團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期在超聲波研究領(lǐng)域開(kāi)疆拓土；楊垚亨也在這個(gè)領(lǐng)域深耕細(xì)耘了10年。

從靈感冒出，到開(kāi)展預(yù)調(diào)研、預(yù)實(shí)驗(yàn)，再到幸運(yùn)地觀察到確定性結(jié)果。楊垚亨認(rèn)為把握機(jī)會(huì)或抓住靈感就像捕魚(yú)，而大腦的思緒就是大海，“我們平時(shí)接收很多信息，也會(huì)有很多新想法從思緒中溜走。而科研人員要做的是用很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)編織一張‘知識(shí)的漁網(wǎng)’，只有當(dāng)這張網(wǎng)夠大、夠密時(shí)，才能捕捉到靈感的‘大魚(yú)’”。

?

陳紅（前右）團(tuán)隊(duì)。受訪者供圖

從小鼠到大鼠，離人類(lèi)冬眠更近一步

實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)將超聲發(fā)射裝置與自動(dòng)化系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建出一套閉環(huán)反饋裝置：一次發(fā)射持續(xù)10秒超聲波脈沖，可使小鼠核心體溫下降3℃至4℃，心率減慢47%，氧氣消耗量明顯下降，它們的行為也變得不活躍。與此同時(shí)，這些小鼠的代謝途徑也發(fā)生改變：從利用碳水化合物和脂肪來(lái)產(chǎn)熱，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H用脂肪，這說(shuō)明小鼠已進(jìn)入低能耗的蟄眠狀態(tài)。

90分鐘后，小鼠體溫逐漸回升，一旦達(dá)到34℃，小鼠蟄眠狀態(tài)閾值，裝置會(huì)再次發(fā)射超聲波脈沖。就這樣，小鼠可以一直保持低體溫、低代謝狀態(tài)。

實(shí)驗(yàn)持續(xù)進(jìn)行了24小時(shí)，在此期間，小鼠的體溫始終在32.95?±?0.45?℃，且沒(méi)有出現(xiàn)生理?yè)p傷或異常。

“目前我們沒(méi)有做更長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)，主要原因是這套裝置是個(gè)可穿戴式小頭盔，套在小鼠腦袋上發(fā)射超聲波。但它需要一種凝膠狀介質(zhì)，這種介質(zhì)暴露過(guò)久，會(huì)產(chǎn)生氣泡使超聲波衰減，所以沒(méi)有進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)?！睏顖惡嘟忉屨f(shuō)。

完成小鼠實(shí)驗(yàn)后，研究人員又在大鼠身上展開(kāi)了實(shí)驗(yàn)。

不過(guò)，問(wèn)題來(lái)了。小鼠大腦中存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路，但大鼠幾乎不會(huì)進(jìn)入任何類(lèi)似冬眠的狀態(tài)，那么，它身上是否存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路呢？科學(xué)家并不清楚。

“我們其實(shí)面臨一個(gè)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題，就是不知道大鼠在演化過(guò)程中是否保留了這些神經(jīng)環(huán)路?！睏顖惡嗾f(shuō)，“如果不存在這樣的神經(jīng)環(huán)路，控制就無(wú)從談起了?！?/p>

幸運(yùn)的是，他們?cè)诤罄m(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，即使不冬眠動(dòng)物體內(nèi)，該神經(jīng)環(huán)路可能依然存在，只是它一直處于關(guān)閉狀態(tài)。這為人類(lèi)實(shí)現(xiàn)人工冬眠提供了可能。

“對(duì)比之前的文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)超聲波誘導(dǎo)的人工冬眠狀態(tài)，非常接近自然界動(dòng)物的冬眠狀態(tài)。”楊垚亨補(bǔ)充說(shuō)，“但這只是觀察到一系列小鼠身體指標(biāo)變化，它到底有多接近自然冬眠狀態(tài)，還需要進(jìn)一步研究?！?/p>

?

楊垚亨。受訪者供圖

弄清機(jī)理，或可破解“終極問(wèn)題”

發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠的冬眠現(xiàn)象后，研究人員急切想知道，這其中存在的機(jī)理。他們想搞清楚，大腦中到底哪個(gè)蛋白能感受超聲波，并起到開(kāi)關(guān)作用。

為此，該團(tuán)隊(duì)和生物信息學(xué)家、代謝領(lǐng)域的專(zhuān)家合作，用最新的生物技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞測(cè)序，把被超聲激活的神經(jīng)元細(xì)胞篩選出來(lái)，然后分析該細(xì)胞上所有的蛋白質(zhì)RNA序列，檢測(cè)到底是哪個(gè)蛋白或離子通道過(guò)表達(dá)。

這又是個(gè)艱難的歷程。單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)、數(shù)據(jù)處理、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、排除干擾因素，這一連串工作猶如“大海撈針”。經(jīng)過(guò)兩年多努力，他們找到這種名為trpm2的蛋白質(zhì)離子通道，確認(rèn)其能感受超聲波并激活神經(jīng)元。

“知道人類(lèi)是否有控制冬眠的神經(jīng)信號(hào)通路，對(duì)科學(xué)研究來(lái)說(shuō)非常關(guān)鍵?！标惣t說(shuō)，“如果人工冬眠在人身上可行，該超聲技術(shù)可以通過(guò)延緩病人的新陳代謝和生命活動(dòng)，為危重病患爭(zhēng)取更多治療時(shí)間，從而提高他們的生存幾率?！?/p>

對(duì)于心肌梗死和中風(fēng)等患者來(lái)說(shuō)，發(fā)病時(shí)每分鐘的搶救都關(guān)乎生死。如果能讓患者進(jìn)入類(lèi)似冬眠的狀態(tài)來(lái)延緩新陳代謝過(guò)程，就可以爭(zhēng)取更多的生存機(jī)會(huì)。展望未來(lái)，人工冬眠甚至能讓“絕癥”患者長(zhǎng)期處于低代謝狀態(tài)，等待新藥研發(fā)或醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步。

“這項(xiàng)聚焦超聲技術(shù)是無(wú)創(chuàng)的，因此更容易進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，進(jìn)而幫助我們解決這些終極問(wèn)題?！标惣t說(shuō)。

關(guān)鍵詞：